Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells
Hyoungjun Ham
(1, 2, 3)
,
Huie Jing
(1, 3)
,
Ian Lamborn
(1, 4, 3)
,
Megan Kober
(1, 3)
,
Alexey Koval
(5)
,
Yamina Berchiche
(6)
,
D. Eric Anderson
(7)
,
Kirk Druey
(3)
,
Judith Mandl
(3)
,
Bertrand Isidor
(8, 9)
,
Carlos Ferreira
(10)
,
Alexandra Freeman
(11, 3)
,
Sundar Ganesan
(11, 3)
,
Meliha Karsak
(12)
,
Peter Mustillo
(13, 14)
,
Juliana Teo
(15)
,
Zarazuela Zolkipli-Cunningham
(16, 4)
,
Nicolas Chatron
(17, 18)
,
François Lecoquierre
(19)
,
Andrew Oler
(3)
,
Jana Pachlopnik Schmid
(20, 21)
,
Douglas Kuhns
(22)
,
Xuehua Xu
(3)
,
Fabian Hauck
(23)
,
Waleed Al-Herz
(24)
,
Matias Wagner
(25, 26)
,
Paulien Terhal
(27)
,
Mari Muurinen
(28, 29, 30)
,
Vincent Barlogis
(31, 32)
,
Phillip Cruz
(3)
,
Jeffrey Danielson
(3)
,
Helen Stewart
(33)
,
Petra Loid
(28, 29, 30)
,
Sebastian Rading
(12)
,
Boris Keren
(34, 35)
,
Rolph Pfundt
(36)
,
Kol Zarember
(3)
,
Katharina Vill
(26, 37)
,
Lorraine Potocki
(38, 39)
,
Kenneth Olivier
(40)
,
Gaetan Lesca
(41, 18)
,
Laurence Faivre
(42, 43)
,
Melanie Wong
(15)
,
Anne Puel
(6, 44, 45)
,
Janet Chou
(46)
,
Maud Tusseau
(41, 47)
,
Niki Moutsopoulos
(48)
,
Helen Matthews
(3)
,
Cas Simons
(49, 50)
,
Ryan Taft
(51, 52)
,
Ariane Soldatos
(53)
,
Etienne Masle-Farquhar
(54, 49)
,
Stefania Pittaluga
(55)
,
Robert Brink
(56, 49)
,
Danielle Fink
(22)
,
Heidi Kong
(48)
,
Juraj Kabat
(3)
,
Woo Sung Kim
(3)
,
Tatjana Bierhals
(12)
,
Kazuyuki Meguro
(10)
,
Amy Hsu
(3)
,
Jingwen Gu
(3)
,
Jennifer Stoddard
(48)
,
Benito Banos-Pinero
(33)
,
Maria Slack
(57)
,
Giampaolo Trivellin
(58)
,
Benoît Mazel
(59, 43)
,
Maarja Soomann
(21)
,
Samuel Li
(3)
,
Val Watts
(60)
,
Constantine Stratakis
(58)
,
Maria Rodriguez-Quevedo
(61)
,
Ange-Line Bruel
(42, 43)
,
Marita Lipsanen-Nyman
(29, 30)
,
Paul Saultier
(31, 62)
,
Rashmi Jain
(33)
,
Daphne Lehalle
(63)
,
Daniel Torres
(3)
,
Kathleen Sullivan
(16)
,
Sébastien Barbarot
(64)
,
Axel Neu
(12)
,
Yannis Duffourd
(42, 49)
,
Morgan Similuk
(3)
,
Kirsty Mcwalter
(65)
,
Pierre Blanc
(35)
,
Stéphane Bézieau
(66, 9)
,
Tian Jin
(3)
,
Raif Geha
(46)
,
Jean-Laurent Casanova
(6, 67, 68, 69)
,
Outi Makitie
(28, 30, 29)
,
Christian Kubisch
(12)
,
Patrick Edery
(41, 70, 71)
,
John Christodoulou
(72, 73, 50)
,
Ronald Germain
(3)
,
Christopher Goodnow
(49)
,
Thomas Sakmar
(74, 6)
,
Daniel Billadeau
(61)
,
Sébastien Küry
(66, 9)
,
Vladimir Katanaev
(5, 75)
,
Yu Zhang
(3)
,
Michael Lenardo
(3, 4)
,
Helen Su
(3, 4)
1
LCIM -
Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology [Bethesda, MA, USA]
2 Mayo Clinic [Rochester]
3 NIAID-NIH - National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
4 Perelman School of Medicine
5 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
6 Rockefeller University [New York]
7 NIDDK - Laboratory of Biological Modeling
8 Hôtel-Dieu de Nantes
9 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
10 NHGRI - National Human Genome Research Institute
11 NIH - National Institutes of Health [Bethesda, MD, USA]
12 UKE - Universitaetsklinikum Hamburg-Eppendorf = University Medical Center Hamburg-Eppendorf [Hamburg]
13 Nationwide Children's Hospital
14 OSU - The Ohio State University [Columbus]
15 Children's Hospital [Westmead, Australia]
16 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
17 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
18 INMG-AR - Institut NeuroMyoGène - Appui à la recherche
19 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
20 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
21 University Children’s Hospital Zurich
22 FNLCR - Frederick National Laboratory for Cancer Research
23 LMU - Fakultät für Physik - Ludwig-Maximilians-Universität [München/Munich]
24 Kuwait University
25 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
26 University Hospital LMU Munich
27 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
28 Folkhälsan Research Center
29 HUS - Helsinki University Hospital [Finland]
30 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
31 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
32 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
33 Oxford University Hospitals NHS Trust
34 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
35 seqOIA - Laboratoire de Biologie Médicale SeqOIA [Paris]
36 Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour
37 Dr von Hauner Children's Hospital [Munich, Germany]
38 BCM - Baylor College of Medicine
39 Texas Children's Hospital [Houston, USA]
40 NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute [Bethesda]
41 HCL - Hospices Civils de Lyon
42 GAD - Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231)
43 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
44 Necker Branch - INSERM U1163 - Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases
45 iPSC - Plateforme IPS = Imagine Institute iPSC core facility
46 HMS - Harvard Medical School [Boston]
47 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
48 National Institute of Health
49 Garvan Institute of medical research
50 MCRI - Murdoch Children's Research Institute
51 UQ [All campuses : Brisbane, Dutton Park Gatton, Herston, St Lucia and other locations] - The University of Queensland
52 Illumina
53 NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke [Bethesda]
54 UNSW Faculty of Medicine [Sydney]
55 NCI-NIH - National Cancer Institute [Bethesda]
56 St. Vincent’s Clinical School [Sydney, Australia]
57 URMC - University of Rochester Medical Center
58 NICHD - Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
59 CRMR des déficiences intellectuelles de causes rares - Centre de référence des maladies rares des déficiences intellectuelles de causes rares (CHU Dijon)
60 Purdue University [West Lafayette]
61 Schulze Center for Novel Therapeutics, Division of Oncology Research [Rochester]
62 C2VN - Centre recherche en CardioVasculaire et Nutrition = Center for CardioVascular and Nutrition research
63 CHU Trousseau [APHP]
64 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
65 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
66 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
67 Equipe Inserm U1163 - Genetic skin diseases : from disease mechanism to therapies
68 HHMI - Howard Hughes Medical Institute [New York]
69 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
70 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
71 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
72 University of Melbourne
73 The University of Sydney
74 Karolinska Institutet [Stockholm]
75 FEFU - Far Eastern Federal University [Vladivostok]
2 Mayo Clinic [Rochester]
3 NIAID-NIH - National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Bethesda]
4 Perelman School of Medicine
5 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
6 Rockefeller University [New York]
7 NIDDK - Laboratory of Biological Modeling
8 Hôtel-Dieu de Nantes
9 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
10 NHGRI - National Human Genome Research Institute
11 NIH - National Institutes of Health [Bethesda, MD, USA]
12 UKE - Universitaetsklinikum Hamburg-Eppendorf = University Medical Center Hamburg-Eppendorf [Hamburg]
13 Nationwide Children's Hospital
14 OSU - The Ohio State University [Columbus]
15 Children's Hospital [Westmead, Australia]
16 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
17 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
18 INMG-AR - Institut NeuroMyoGène - Appui à la recherche
19 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
20 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
21 University Children’s Hospital Zurich
22 FNLCR - Frederick National Laboratory for Cancer Research
23 LMU - Fakultät für Physik - Ludwig-Maximilians-Universität [München/Munich]
24 Kuwait University
25 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
26 University Hospital LMU Munich
27 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
28 Folkhälsan Research Center
29 HUS - Helsinki University Hospital [Finland]
30 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
31 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
32 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
33 Oxford University Hospitals NHS Trust
34 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
35 seqOIA - Laboratoire de Biologie Médicale SeqOIA [Paris]
36 Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour
37 Dr von Hauner Children's Hospital [Munich, Germany]
38 BCM - Baylor College of Medicine
39 Texas Children's Hospital [Houston, USA]
40 NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute [Bethesda]
41 HCL - Hospices Civils de Lyon
42 GAD - Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231)
43 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
44 Necker Branch - INSERM U1163 - Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases
45 iPSC - Plateforme IPS = Imagine Institute iPSC core facility
46 HMS - Harvard Medical School [Boston]
47 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
48 National Institute of Health
49 Garvan Institute of medical research
50 MCRI - Murdoch Children's Research Institute
51 UQ [All campuses : Brisbane, Dutton Park Gatton, Herston, St Lucia and other locations] - The University of Queensland
52 Illumina
53 NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke [Bethesda]
54 UNSW Faculty of Medicine [Sydney]
55 NCI-NIH - National Cancer Institute [Bethesda]
56 St. Vincent’s Clinical School [Sydney, Australia]
57 URMC - University of Rochester Medical Center
58 NICHD - Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
59 CRMR des déficiences intellectuelles de causes rares - Centre de référence des maladies rares des déficiences intellectuelles de causes rares (CHU Dijon)
60 Purdue University [West Lafayette]
61 Schulze Center for Novel Therapeutics, Division of Oncology Research [Rochester]
62 C2VN - Centre recherche en CardioVasculaire et Nutrition = Center for CardioVascular and Nutrition research
63 CHU Trousseau [APHP]
64 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
65 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
66 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
67 Equipe Inserm U1163 - Genetic skin diseases : from disease mechanism to therapies
68 HHMI - Howard Hughes Medical Institute [New York]
69 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
70 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
71 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
72 University of Melbourne
73 The University of Sydney
74 Karolinska Institutet [Stockholm]
75 FEFU - Far Eastern Federal University [Vladivostok]
Hyoungjun Ham
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1343758
- ORCID : 0000-0002-8669-6875
Huie Jing
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803471
- ORCID : 0000-0001-6283-3452
Ian Lamborn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464756
- ORCID : 0009-0006-1490-3667
Megan Kober
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464757
- ORCID : 0000-0003-3909-9573
Alexey Koval
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464758
- ORCID : 0000-0002-8920-4426
D. Eric Anderson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464759
- ORCID : 0000-0002-6838-0201
Kirk Druey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464760
- ORCID : 0000-0002-5834-6501
Judith Mandl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464761
- ORCID : 0000-0002-6512-3437
Bertrand Isidor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1401299
- ORCID : 0000-0001-6480-126X
Carlos Ferreira
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464762
- ORCID : 0000-0002-2697-1046
Alexandra Freeman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464763
- ORCID : 0000-0001-7005-8345
Meliha Karsak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464764
- ORCID : 0000-0001-6612-6317
Peter Mustillo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464765
- ORCID : 0000-0002-8420-8655
Juliana Teo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464766
- ORCID : 0000-0002-2895-0214
Nicolas Chatron
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1181600
- ORCID : 0000-0003-0538-0981
François Lecoquierre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793170
- ORCID : 0000-0002-9110-1856
Andrew Oler
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1248366
- ORCID : 0000-0002-6310-0434
Jana Pachlopnik Schmid
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464767
- ORCID : 0000-0002-6653-9047
Douglas Kuhns
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464768
- ORCID : 0000-0002-9971-0760
Xuehua Xu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464769
- ORCID : 0000-0002-3863-9593
Fabian Hauck
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1191390
- ORCID : 0000-0001-9644-2003
Matias Wagner
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1168221
- ORCID : 0000-0002-4454-8823
Paulien Terhal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464771
- ORCID : 0000-0002-4417-4307
Mari Muurinen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464772
- ORCID : 0009-0008-5595-4334
Vincent Barlogis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762453
- ORCID : 0000-0001-9645-3968
- IdRef : 108920046
Petra Loid
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464773
- ORCID : 0000-0002-2708-0878
Boris Keren
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764775
- ORCID : 0000-0001-6172-8247
Rolph Pfundt
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464774
- ORCID : 0000-0002-0584-4398
Kol Zarember
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464775
- ORCID : 0000-0002-9624-7096
Katharina Vill
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464776
- ORCID : 0000-0003-1925-7538
Kenneth Olivier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1209067
- ORCID : 0000-0001-8200-255X
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
- IdRef : 124685811
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Anne Puel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757898
- ORCID : 0000-0003-2603-0323
- IdRef : 170297969
Janet Chou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464777
- ORCID : 0000-0002-4610-2657
Niki Moutsopoulos
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464778
- ORCID : 0000-0002-7365-6735
Cas Simons
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1298372
- ORCID : 0000-0003-3147-8042
Ariane Soldatos
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1341180
- ORCID : 0000-0003-3570-5230
Etienne Masle-Farquhar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464779
- ORCID : 0000-0001-9355-8027
Stefania Pittaluga
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1158665
- ORCID : 0000-0001-7688-1439
Robert Brink
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464780
- ORCID : 0000-0002-9586-3655
Heidi Kong
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464781
- ORCID : 0000-0003-4424-064X
Juraj Kabat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464782
- ORCID : 0000-0001-8636-542X
Tatjana Bierhals
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464783
- ORCID : 0000-0002-6103-105X
Amy Hsu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1355552
- ORCID : 0000-0001-6841-2122
Jingwen Gu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464784
- ORCID : 0000-0003-2258-3131
Giampaolo Trivellin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1322888
- ORCID : 0000-0003-2384-4153
Benoît Mazel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464785
- ORCID : 0000-0002-1788-1495
Maarja Soomann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464786
- ORCID : 0000-0002-2237-5327
Samuel Li
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464787
- ORCID : 0000-0002-8020-8367
Val Watts
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464788
- ORCID : 0000-0003-1581-2936
Constantine Stratakis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1159980
- ORCID : 0000-0002-4058-5520
Maria Rodriguez-Quevedo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464789
- ORCID : 0009-0001-8668-5113
Ange-Line Bruel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187506
- ORCID : 0000-0002-0526-465X
Marita Lipsanen-Nyman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464790
- ORCID : 0000-0003-4959-2310
Paul Saultier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780499
- ORCID : 0000-0002-6327-0898
Daniel Torres
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464791
- ORCID : 0000-0003-1256-5829
Sébastien Barbarot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762486
- ORCID : 0000-0002-6629-9100
- IdRef : 130885282
Axel Neu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464792
- ORCID : 0000-0001-7045-7194
Morgan Similuk
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464793
- ORCID : 0000-0002-0403-2689
Kirsty Mcwalter
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791598
- ORCID : 0000-0002-1654-9036
Pierre Blanc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464794
- ORCID : 0009-0003-8965-7171
Stéphane Bézieau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761695
- ORCID : 0000-0003-0095-1319
- IdRef : 098026410
Raif Geha
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464795
- ORCID : 0000-0001-8262-9686
Jean-Laurent Casanova
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756193
- ORCID : 0000-0002-7782-4169
- IdRef : 073388726
Outi Makitie
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1319171
- ORCID : 0000-0002-4547-001X
Patrick Edery
- Fonction : Auteur
- PersonId : 910302
- ORCID : 0000-0001-8976-5832
John Christodoulou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1298375
- ORCID : 0000-0002-8431-0641
Ronald Germain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464796
- ORCID : 0000-0003-1495-9143
Christopher Goodnow
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1191403
- ORCID : 0000-0001-5296-6155
Thomas Sakmar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464797
- ORCID : 0000-0002-2836-8953
Daniel Billadeau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464798
- ORCID : 0000-0002-2296-9547
Sébastien Küry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1213132
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Vladimir Katanaev
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1464799
- ORCID : 0000-0002-7909-5617
Yu Zhang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1188833
- ORCID : 0000-0002-6904-0372
Michael Lenardo
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0003-1584-468X
Helen Su
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802727
- ORCID : 0000-0002-5582-9110
Résumé
Humans with monogenic inborn errors responsible for extreme disease phenotypes can reveal essential physiological pathways. We investigated germline mutations in GNAI2 , which encodes G αi2 , a key component in heterotrimeric G protein signal transduction usually thought to regulate adenylyl cyclase–mediated cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production. Patients with activating G αi2 mutations had clinical presentations that included impaired immunity. Mutant G αi2 impaired cell migration and augmented responses to T cell receptor (TCR) stimulation. We found that mutant G αi2 influenced TCR signaling by sequestering the guanosine triphosphatase (GTPase)–activating protein RASA2, thereby promoting RAS activation and increasing downstream extracellular signal–regulated kinase (ERK)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)–AKT S6 signaling to drive cellular growth and proliferation.