ERK-MyD88 interaction inhibition : a novel therapeutic approach in resistant melanoma
L'inhibition de l'interaction ERK-MyD88 : une nouvelle approche thérapeutique dans les mélanomes résistants
Résumé
Cutaneous melanoma, a malignant and aggressive form of skin cancer that arises from pigment-producing melanocytes, is responsible for most deaths due to cutaneous cancers. It is relatively rare compared to other skin cancers, but its incidence has recently increased. If diagnosed early, most melanoma lesions are excisable and thus curable. However, the treatment of later metastatic stages remains problematic. Several signaling pathways are altered in melanoma. However, the most frequent mutations are found in the MAPK-ERK pathway (mitogen-activated protein kinase – extracellular signal-regulated kinase), also known as the Ras-Raf-MEK-ERK pathway. This central pathway regulates cell growth, proliferation, and apoptosis. Over 50% of cutaneous melanomas harbor a constitutively active BRAF, and 25% carry NRAS mutations. In the last decade, a new era of targeted therapies changed the outcome for melanoma patients with the discovery and use of kinase inhibitors (KIs) targeting BRAF or MEK kinase activity. KIs effectively increased the overall survival of melanoma patients. However, in most cases, patients who initially responded to KIs acquire resistance to these inhibitors, leading to further disease progression. Another breakthrough in melanoma treatment is the discovery and use of immune checkpoint inhibitors (ICIs). However, only 40% of patients respond to ICI for yet-to-be-identified reasons. Given the innate and acquired resistance to KIs and ICIs, there is an urgent need for novel treatments. Previous work from our lab showed that MyD88, an adaptor molecule in Toll-Like Receptor and Interleukin-1 receptor (TLRs and IL1-R) pathways, interacts with ERK, preventing its inactivation by its phosphatase MKP3. This interaction amplifies the MAPK pathway, leading to cell-autonomous MAPK activation and transformation in vitro and in vivo. Based on these results, we developed a new targeted therapy agent - EI-52 - that inhibits the ERK-MyD88 interaction and perturbs other ERK protein-protein interactions (PPI) rather than its kinase activity. We found that, in many cancer types, EI-52 induces cancer cell death. Considering that most melanoma patients have an overly active Ras-MAPK pathway and the urgent need for new treatments, the central aim of my research was to investigate the effects of ERK-MyD88 interaction inhibition in melanoma models. This study shows that EI-52 induces immunogenic and apoptotic cell death in KI-sensitive and KI-resistant BRAF and NRAS melanoma cells without causing resistance after up to one year of continuous treatment in vitro. In addition, EI-52 significantly reduces tumor progression of NRAS-mutated melanoma and synergizes with anti-PD1 in vivo. In another study, I evaluated the impact of EI-52 on ERK interactions with its multiple partners through immunoprecipitation and mass spectrometry. This part is still in the preliminary stages, but it has thus far allowed us to identify several potential partners of ERK that are gained or lost after treatment with EI-52. We will discuss both studies in this manuscript.
Le mélanome cutané, une forme maligne et agressive de cancer de la peau qui se développe à partir des mélanocytes producteurs de pigments, est responsable de la plupart des décès dus aux cancers cutanés. Il est relativement rare par rapport aux autres cancers de la peau, mais son incidence a augmenté au cours des dernières années. Si le diagnostic est précoce, la plupart des lésions de mélanome sont excisables et donc curables. Cependant, le traitement des stades métastatiques ultérieurs reste problématique. Plusieurs voies de signalisation sont altérées dans le mélanome. Les mutations les plus fréquentes se trouvent dans la voie MAPK-ERK (mitogen-activated protein kinase - extracellular signal-regulated kinase), également connue sous le nom de voie Ras-Raf-MEK-ERK. Cette voie centrale régule la croissance, la prolifération et l'apoptose des cellules. Plus de 50% des mélanomes cutanés sont porteurs d'un BRAF constitutivement actif et plus du quart portent des mutations dans NRAS. Au cours de la dernière décennie, une nouvelle ère de thérapies ciblées a changé le sort des patients atteints de mélanome avec la découverte et l'utilisation d'inhibiteurs de kinases (KI) ciblant l'activité des kinases BRAF ou MEK. Les KI ont permis d’augmenter efficacement le taux de survie chez les patients atteints de mélanome. Cependant, dans la plupart des cas, les patients qui ont initialement répondu aux KI acquièrent une résistance à ces inhibiteurs, ce qui entraîne une progression de la maladie. Une autre avancée dans le traitement du mélanome est la découverte et l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Cependant, seuls 40 % des patients répondent aux ICI pour des raisons qui restent à identifier. Compte tenu de la résistance innée et acquise aux KI et aux ICI, il y a un besoin urgent de nouveaux traitements. Des travaux antérieurs de notre laboratoire ont montré que MyD88, une molécule adaptatrice dans les voies des récepteurs Toll-Like et des récepteurs de l'interleukine-1 (TLR et IL1-R), interagit avec ERK, empêchant son inactivation par sa phosphatase MKP3. Cette interaction amplifie la voie MAPK, conduisant à une activation MAPK autonome et à une transformation cancéreuse in vitro et in vivo. Sur la base de ces résultats, nous avons développé un nouvel agent thérapeutique ciblé - EI-52 - qui inhibe l'interaction ERK-MyD88 et perturbe d'autres interactions protéine-protéine (PPI) de ERK plutôt que son activité kinase. Nous avons découvert que, dans de nombreux types de cancer, EI-52 induit la mort des cellules cancéreuses. Étant donné que la plupart des patients atteints de mélanome ont une voie Ras-MAPK trop active et qu'il est urgent de trouver de nouveaux traitements, l'objectif principal de mes travaux de recherche était d'étudier les effets de l'inhibition de l'interaction ERK-MyD88 dans des modèles de mélanome. Cette étude montre que EI-52 induit une mort cellulaire immunogène et apoptotique dans les cellules de mélanome BRAF et NRAS, sensibles et résistantes au KI, sans provoquer de résistance après un an de traitement continu in vitro. En outre, EI-52 réduit de manière significative la progression tumorale du mélanome muté NRAS et agit en synergie avec l'anti-PD1 in vivo. Une deuxième partie de ma thèse visait à étudier l’impact de EI-52 sur les interactions entre ERK et ses multiples partenaires, par immunoprécipitation et spectrométrie de masse. Cette partie en est encore au stade préliminaire, mais elle nous a permis jusqu'à présent d'identifier plusieurs partenaires potentiels d'ERK qui sont gagnés ou perdus après un traitement à EI-52. Nous discuterons de ces deux parties dans ce manuscrit.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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